近日Cellular and Molecular Life Sciences期刊在线发表了威尼斯wnsr666郑晓峰研究组的题为“PRMT5-mediated RNF4 methylation promotes therapeutic resistance of APL cells to As₂O₃ by stabilizing oncoprotein PML-RARα”的长篇研究文章。该研究发现精氨酸甲基转移酶PRMT5通过提高RNF4的甲基化修饰水平来抑制泛素E3连接酶RNF4与其底物PML-RARα的相互作用，降低PML-RARα的泛素化降解，进而促进急性早幼粒细胞性白血病的发展。该研究揭示了PRMT5参与调控急性早幼粒细胞性白血病的新机制。

急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种血液系统恶性肿瘤，是急性髓细胞白血病（AML）的M3亚型。APL主要是由早幼粒细胞白血病蛋白（PML） 的N端和视黄酸受体α（RARα）的C端组成的融合基因编码的癌蛋白所驱动。目前，全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（As₂O₃）是APL的主要临床治疗用药，ATRA联合As₂O₃或化疗可显著改善APL患者的预后，但一些APL患者对治疗无反应或在完全缓解后复发。

该研究证实了PRMT5在PML-RARα降解和APL发展中的调控作用。研究发现PRMT5通过甲基化RNF4抑制RNF4与PML-RARα的相互作用，降低PML-RARα的泛素化及促进PML-RARα的稳定性，进而导致APL细胞的凋亡和分化比例减少。三氧化二砷处理APL细胞后，PRMT5从PML核小体中分离，RNF4穿梭到PML核小体中增强RNF4与PML-RARα的相互作用，加速PML-RARα的泛素化降解。此外，使用PRMT5抑制剂EPZ015666抑制PRMT5的活性可促进APL细胞的凋亡和分化， EPZ015666与As₂O₃联合处理使APL细胞对As₂O₃更为敏感。

PRMT5调控PML-RARα稳定性和APL发展的模式图

综上所述，这项研究揭示了PRMT5/RNF4/PML-RARα轴调控APL发展的作用机制，并为靶向PRMT5作为APL治疗中的潜在治疗策略提供了理论依据。

威尼斯wnsr666郑晓峰课题组的博士研究生黄新平和杨永烽为文章的共同第一作者，郑晓峰教授为文章的通讯作者。北大生科院博士生朱丹、赵燕和卫敏也在该课题中做出了重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金重点项目、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、威尼斯wnsr666、威尼斯wnsr666仪器中心以及凤凰平台的大力支持。

原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-022-04358-3