2019年12月24日，Cancer Research在线发表威尼斯wnsr666郑晓峰教授研究组的题为“The Deubiquitinase USP38 Promotes NHEJ Repair through Regulation of HDAC1 Activity and Regulates Cancer Cell Response to Genotoxic Insults” 的研究文章。该研究鉴定了一个在DNA损伤应答中发挥作用的新的去泛素化酶USP38。发现USP38通过去除去乙酰化酶HDAC1的泛素化修饰来抑制HDAC1的去乙酰化酶活性，进而调控DNA双链断裂主要修复途径之一的非同源末端连接修复（NHEJ）的修复效率，在细胞基因组稳定性维持中发挥重要作用。该研究揭示了去泛素化酶参与调控DNA损伤调控的新机制。

DNA损伤修复通路（DNA damage response pathway，DDR）在维持细胞基因组稳定性中发挥重要作用。DNA损伤修复受到泛素化等蛋白质翻译后修饰的严格而精细的调控，其中，去泛素化酶通过两种主要方式参与到DNA损伤修复过程中：直接作用到损伤位点或者调控DNA损伤应答关键的因子。鉴于DNA损伤应答调控的复杂性，鉴定新的参与到DNA损伤修复中的去泛素化酶，阐明其发挥作用的机制，有助于我们深入了解DDR修复的分子机制。

该研究通过激光微辐射和中彗星实验发现，去泛素化酶USP38能够被募集到DNA损伤位点，在细胞基因组稳定性的调控中至关重要。进一步研究发现，USP38可以去除去乙酰化酶HDAC1的K63位连接的多聚泛素化修饰，进而上调HDAC1的去乙酰化酶活性，去除H3K56的乙酰化修饰，提高NHEJ的修复效率。生信分析和免疫组化的研究结果表明，USP38在大多数种类肿瘤中具有低表达的现象。在肾癌细胞系和小鼠中，USP38的缺失都会导致基因组的不稳定性，并且导致细胞和小鼠对于DNA损伤刺激更为敏感。与野生型小鼠的高存活相反，USP38^-/-小鼠在IR照射后20天内全部死亡，进一步证明USP38对于维持细胞的损伤修复效率和基因组稳定性是至关重要的。

图. USP38通过调节HDAC1的泛素化修饰及其去乙酰化酶活性调控NHEJ和基因组稳定性

综上所述，这项研究揭示了去泛素化酶USP38参与DNA损伤应答的机制，进一步明确了泛素化修饰和乙酰化修饰之间的作用关系，阐明了USP38在维持基因组稳定性和调节肿瘤细胞对于放化疗敏感性的机制。

威尼斯wnsr666博士研究生杨永烽为该论文的第一作者，威尼斯wnsr666郑晓峰教授为该论文的通讯作者，中山大学威尼斯wnsr666崔隽教授、威尼斯wnsr666胡家志研究员及其博士生甘婷婷、北大生科院博士生杨传真、李亭亭和于书玉也在该课题中做出了重要贡献。这项研究得到了国家自然科学基金重点项目、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室， 以及国家蛋白质中心凤凰工程和威尼斯wnsr666仪器中心的大力支持。

原文链接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/12/24/0008-5472.CAN-19-2149